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中華名人

屠呦呦

中華名人 2022/11/04 12:50:56

 

屠呦呦,1955年畢業于北京醫學院(后改名為北京醫科大學,現為北京大學醫學部)

藥學系,后被分配在衛生部中醫研究院(現中國中醫科學院)中藥研究所工作。1959-1962年,參加衛生部全國第三期西醫離職學習中醫班。1979年,任中國中醫科學院中藥研究所副研究員。1985年,任中國中醫科學院中藥研究所研究員。1981年加入中國共產黨。

1971年首先從黃花蒿中發現抗瘧有效提取物,1972年又分離出新型結構的抗瘧有效成分青蒿素,1979年獲國家發明獎二等獎。 2011年9月獲得拉斯克臨床醫學獎,獲獎理由是“因為發現青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物,挽救了全球特別是發展中國家的數百萬人的生命。”

屠呦呦

人物生平

屠呦呦自幼耳聞目睹中藥治病的奇特療效,小時候就對中藥有了深刻印象,這促使她后來去探索其中的奧秘。考大學時,屠呦呦選擇藥物學專業為第一志愿。她認為藥物是治療疾病的主要手段與工具。 1951年,屠呦呦如愿考入北京醫學院(現為北京醫科大學)藥學系,所選專業正是當時一般人缺乏興趣的生藥學。她覺得生藥專業最可能接近探索具有悠久歷史的中醫藥領域,符合自己的志趣和理想。在大學4年期間,屠呦呦努力學習,取得了優良的成績。在專業課程中,她尤其對植物化學、本草學和植物分類學有著極大的興趣。

1955年,屠呦呦大學畢業,分配到衛生部直屬的中醫研究院(現中國中醫研究院)工作。從此,她埋頭從事生藥、炮制及化學等中藥研究,開始了她為之奮斗一生的事業。當時,正值初創的中醫研究院工作條件差,設備簡陋,科研人員不足。但是,黨的“繼承、發揚中醫藥學寶庫,積極發展中醫藥事業”的政策,遂成為廣大中醫藥工作者的奮斗目標。為走上工作崗位的屠呦呦增添了力量和信心。   

工作伊始,屠呦呦主要從事生藥學研究。1956年,全國掀起防治血吸蟲病的高潮,她對有效藥物半邊蓮(Lobelia chinensis Lour。)進行了生藥學研究;后來,又完成了品種比較復雜的中藥銀柴胡(Stellaria dichotonia L。var。lanceolata Bge。)的生藥學研究。這兩項成果被相繼收入《中藥志》。   

屠呦呦雖身患結核等慢性疾病,但仍堅持工作,無論到野外采集標本,還是在室內進行實驗研究, 她都積極主動地完成。由于她在工作中的出色表現,1958年,被評為衛生部社會主義建設積極分子。

1959年,屠呦呦參加衛生部舉辦的“全國第三期西醫離職學習中醫班”,系統地學習了中醫藥知識。在2年半的學習中,她不但掌握了理論知識,而且參加過臨床學習。通過這次學習,屠呦呦深深感受到中醫理論與臨床實踐相結合的重要性。她還根據自己的專業,深入藥材公司,向老藥工學習中藥鑒別及炮制技術,并參加北京市的炮制經驗總結,從而對藥材的品種真偽和道地質量,以及炮制技術有了進一步的感性認識。以后,屠呦呦參加了衛生部下達的中藥炮制研究工作,是《中藥炮炙經驗集成》一書的主要編著者之一。該書廣泛收集全國28個省、自治區、直轄市的中藥炮制經驗,對有關文獻進行了比較系統的整理。1978年,該書獲衛生部醫藥衛生科技大會成果獎。   

通過一段時間的生藥和炮制研究,屠呦呦體會到,中藥研究還必須重視中藥內含物質與藥效之間的關系,而有效成分的研究又是掌握中藥療效規律的必然途徑。屠呦呦和同志們經過多年不懈的努力,先后發明和研制了新型抗瘧藥青蒿素和還原青蒿素。1978年,青蒿素抗瘧研究課題榮獲全國科學大會“國家重大科技成果獎”;1979年,獲國家科委授予的發明獎。1984年,青蒿素的研制成功被中華醫學會等評為“建國35年以來20項重大醫藥科技成果”之一。由于屠呦呦在科研工作的出色成績,1987年,世界文化理事會授予她阿爾伯特·愛因斯坦世界科學獎狀。

 瘧疾是種嚴重危害人類生命健康的世界性流行病。據世界衛生組織(WHO)報告,全世界約數10億人口生活在瘧疾流行區,每年2億余人患瘧疾,百余萬人死于瘧疾。因瘧原蟲對喹啉類藥物已產生抗藥性,所以,瘧疾的防治重新成為世界各國醫藥界的研究課題。60年代以來,美、英、法、德等國化費大量人力和物力,尋找有效的新結構類型化合物,但始終沒有滿意的結果。我國是從1964年重新開始了對抗瘧新藥研究,至1967年,又組織全國7大省、市全面開展這項工作。從中草藥中尋找抗瘧新藥一直是整個工作的主流,但是,通過對數千種中草藥的初步篩選,卻沒有任何重要發現。

就在國內外都處于困境的情況下,1969年2月,屠呦呦接受了中草藥抗瘧研究的艱巨任務。她首先從收集整理歷代醫籍、本草、地方藥志的單、驗方入手,還走訪當時中醫研究院內老中醫專家,搜集建院以來的有關群眾來信,整理了一個從2000余方藥中選編的以640種藥物為主的抗瘧方藥集,并且在此基礎上,進行實驗研究,組織鼠瘧篩選。然而,篩選的大量樣品,均無好的苗頭。不久,屠呦呦服從組織安排,到海南島瘧區實驗室工作半年之久,回北京后,由于種種原因工作難以開展。1971年,抗瘧隊伍再次在廣州召開專業會議,周總理對此作了重要指示。屠呦呦也參加了這次會議,并肩負新的任務回到北京,組織力量成立課題組,投入了新的攻關研究。

這次,在重新考慮對一些基礎比較好的藥物進行復篩時,她又系統查閱有關文獻,特別注意在歷代用藥經驗中吸取藥物合理提取方法的線索,以尋找突破口,東晉名醫葛洪《肘后備急方》中稱,有“青蒿一握,水一升漬,絞取汁服”可治“久瘧”。她細細琢磨這段記載,覺得里面大有文章。屠呦呦根據這條線索,改進了提取方法,采用乙醇冷浸法將溫度控制在60℃,所得青蒿提取物對鼠瘧效價有了顯著提高;接著,用低沸點溶劑提取,使鼠瘧效價更高,而且趨于穩定。

當時正是“文化大革命”的非常時期,政治沖擊一切。在這樣的環境下,屠呦呦等人仍不受任何干擾,日以繼夜地埋頭于實驗室,反復進行抗瘧實驗研究,終于在1971年10月4日,即廣州會議后的第191次實驗(先后篩選方藥200余種)中,獲得了青蒿抗瘧發掘的成功。青蒿提取物對鼠瘧原蟲抑制率達100%,她又把青蒿提取物分為中性和酸性兩大部分,并發現中性部分抗瘧效價高而毒副作用低,酸性部分無效而毒性大。在確證中性部分為青蒿抗瘧有效部分后,又進行猴瘧實驗,取得同樣滿意的效果。

此后,她又進行了深入的藥理、毒理研究,為確保用藥安全她還親自試服。在這種情況下,屠呦呦于1972年8-10 月,偕同有關醫務人員攜藥赴海南昌江地區試用,從間日瘧到惡性瘧,從本地人口到外地人口,首次取得30例青蒿抗瘧的成功。1973年,又在同一地方首次試用青蒿素單體,肯定其抗瘧療效勝于優選抗瘧藥氯喹。接著在全國各地的大力協助下,進一步擴大臨床驗證,至1978年,共治療2099例(其中包括間日瘧1511例,惡性瘧588例),全部獲得臨床痊愈,使青蒿素真正成為一種令人矚目的新結構類型抗瘧新藥。

在臨床證實青蒿抗瘧有效的基礎上,屠呦呦等人發揚連續作戰的精神,從中性部分進一步分離提純青蒿有效單體。這種新型化合物被命名為“青蒿素”,經大量化學工作、衍生物制備結合四大光譜研究,確定為倍半萜類成分。由于其結構的特殊性,后又在中國科學院生物物理研究所和有機化學研究所等單位的支持協助下,用X-衍射方法最終確定了其化學結構。青蒿素為一具過氧基團的“倍半萜內酯”,該結構僅含有碳、氫、氧3種元素,從而突破了抗瘧藥必須具有含氮雜環的理論“禁區”。結果還揭示,青蒿素的抗瘧活性與“倍半萜內酯”結構中的過氧基團相關,為結構改造工作打下了理論基礎。

1977年3月,首次以“青蒿素結構研究協作組”名義撰寫的論文《一種新型的倍半萜內酯——青蒿素》發表于《科學通報》(1977年第3期),引起了世界各國的密切關注和高度重視。

青蒿素的發現和研制,是人類防治瘧疾史上的一件大事,也是繼喹啉類抗瘧藥后的一次重大突破。在1981年10月,在北京召開了由世界衛生組織等主辦的國際青蒿素會議上,屠呦呦以首席發言人的身份作《青蒿素的化學研究》的報告,引起國內外代表們的極大興趣。

瘧疾化療科學工作組主席、印度中央藥物研究所所長阿納德教授認為:這一新的發現,更重要的意義是在于發現這種化合物獨特的化學結構,它為進一步設計合成新的藥物指出方向。”世界衛生組織官員在報告中也指出:“在理論上,任何一種新藥物都具有新的結構和它的作用方式,這樣才能延緩抗藥性的產生,具有較長的生命力。顯然,中國青蒿素是符合這一要求的。”會議代表一致認為,青蒿素及其衍生物是中國科學工作者的發明,它的化學結構與抗瘧作用與以往已知的抗瘧藥作用完全不同,對各種抗藥瘧原蟲具有高效、速效、低毒的特點,是一個很有發展前途的新藥。

學術貢獻

抗瘧新藥青蒿素的第一發明人

瘧疾是危害嚴重的世界性流行病,全球百余國家年約三億多人感染瘧疾。自本世紀六十年代起,氯喹等原有抗瘧藥因瘧原蟲對此產生抗藥性而失效。時值越南戰爭,促使國際上迫切尋找新結構類型抗瘧藥。在國內(曾由“523”辦組織全國七大省市篩選中草藥3200多種,亦有人做過青蒿,認為無效而放棄),國外(美國結合侵越戰爭需要,篩選化合物達三十萬種)大量工作未獲成功的情況下,領導科研組以現代科學繼承發揚祖國醫藥學遺產為指導思想,從系統整理歷代醫籍、本草入手,收集二千多種方藥基礎上,歸納編篡成《抗瘧方藥集》,又從中選200多方藥,組織篩選。經研制380多個樣品,特別結合古代用藥經驗,從東晉?葛洪《肘后備急方》青蒿“絞汁”服用截瘧記載中,考慮到溫度、酶解等因素,不斷改進提取方法,終于在1971年獲得青蒿抗瘧發掘成功。

發現的有效部位和有效單體—青蒿素,對鼠瘧、猴瘧均具有100%的抗瘧作用。經大量提取藥物,安全性實驗及自身試服后于1972年,1973年分別就有效部位和青蒿素單體,在海南昌江瘧區作首次臨床研究,證實具有勝于氯喹的滿意療效,抗瘧新藥—青蒿素由此誕生。

屠呦呦等自1972年分離得到青蒿素單體后即著手進行青蒿素的化學結構研究,先后與中國科學院有機所和生物物理所協作,最終用X—衍射方法確定了青蒿素的立體結構。青蒿素是一個具過氧基團的新型倍半萜內酯,也是一個與過去抗瘧藥結構完全不同的新抗瘧藥,打破了過去認為“抗瘧藥必須含氮雜環”的斷言。為此青蒿素的發現不僅找到了一個能解決抗性瘧疾的新藥,而且為尋找新的抗瘧藥開辟了一條新的途徑。經全國協作,驗證病例達二千多,確證為“高效、速效、低毒”的抗瘧新藥,特別對抗氯喹惡性瘧有特效。

發現雙氫青蒿素

首先發現雙氫青蒿素

在研究青蒿素化學結構中,屠呦呦于1973年首創其還原衍生物—雙氫青蒿素。這在青蒿素類藥物研究上意義是很大的:

(一)確證青蒿素結構中羰基的存在;(二)由雙氫青蒿素結構中的羥基得以制備各類青蒿素衍生物,增效并擴大生物活性,促使當今國內、外對青蒿素類藥物研究不斷深入,更好為人類保健作貢獻;(三)經屠呦呦負責的科研組七年努力,得以創制出臨床藥效高于青蒿素10倍,又復燃率低至1.95%的新一代抗瘧藥,其片劑具有更突出的“高效、速效、安全、劑量小、口服方便、復燃率低、研制簡廉”等優點,特別是經藥效學及臨床研究,證實最便于病人口服的片劑,在“安全、有效”上,勝于當前注射給藥的同類衍生物,被認為是當前青蒿素類藥物之優選者!該藥于1992年獲國家“一類新藥證書”(92衛藥證字X-66、67),已大批生產,經銷國際市場,反映良好,被認為是“國際上治療各型瘧疾的較理想口服治療藥”。

研究青蒿

完成“青蒿品種整理和質量研究”

“七五”期間,參與國家攻關項目《常用中藥材品種質量研究》中“青蒿品種整理和質量研究”課題,對青蒿進行系統研究,分離鑒定了17個化合物,其中5個為新化合物,并修正了《中國藥典》長期沿用的謬誤。

為防止青蒿素抗藥性的產生,保護青蒿素的臨床使用壽命,避免濫用,與首都醫科大學合作,就“雙氫青蒿素對約氏瘧原蟲在蚊體內發育的影響”進行研究,發現青蒿素影響約氏瘧原蟲配子體感染性,但對蚊體內子孢子增值期不起抑制作用,即未能抑制卵囊繼續發育到子孢子。提示青蒿素類藥物不能用于瘧疾預防。

1978年青蒿素鑒定會后,屠呦呦負責的科研組工作繼續不斷深入,青蒿素獲1985年衛生部實施新藥審批辦法后的第一個《新藥證書》(86 -x-01號)。1981年應WHO的請求,在北京召開“青蒿素”專題的國際會議,屠呦呦以“青蒿素的化學研究”為題,第一個作報告,獲得高度評價,認為“青蒿素的發現不僅增加一個抗瘧新藥,更重要的意義還在于發現這一新化合物的獨特化學結構,它將為合成設計新藥指出方向”。由此帶動國際抗瘧領域工作的新進展,也促使世界上很多國家對青蒿素展開進一步的研究。

復方雙氫青蒿

研制青蒿素類和吖啶類抗瘧藥組成的“復方雙氫青蒿素”

為解決多重抗藥性惡性瘧蔓延全球的問題,近年國外十分重視復方的研究。雙氫青蒿素為當前青蒿素類藥物中的首選藥,對多重抗藥性惡性瘧無交叉抗藥性。而吖啶類抗瘧藥—咯萘啶與4-氨基喹啉類、嘧啶類、胍類及磺胺類均無交叉抗藥性。為此設計了雙氫青蒿素與咯萘啶組成的復方。在軍科院支持下,進行實驗研究,確證二藥具顯著協同增效作用,增效指數為7.6,(高于當前廣泛應用的蒿甲醚和本芴醇組成的復方蒿甲醚,其增效指數為6),且作用位點多,療程短。經二藥聯用治療惡性瘧10例,在12-24小時內,分二次服用,即達高效,40天未見原蟲復燃。已獲專利證書(專利號:ZL 99109669.X)。

雙氫青蒿素栓劑

 據WHO資料,每天約有3000個嬰幼兒童死于瘧疾。為此研發了“雙氫青蒿素栓劑”,方便兒童直腸給藥。又用直接得自青蒿的青蒿素制成口服片劑,制作簡便,價格便宜,又不易產生抗藥性。均于2003年獲得《新藥證書》,分別為國藥證字H20030341和H20030144。

擴展藥效

2015年12月,中國中醫科學院中藥研究所提出雙氫青蒿素片增加適應癥的新藥申請,是自1992年雙氫青蒿素被批準為一類新藥后,首次申請增加新適應癥。屠呦呦唯一的博士生、首都醫科大學中醫藥學院王滿元透露,雙氫青蒿素片增加適應癥的新藥申請,就是申請該藥可用于治療紅斑狼瘡。

學術論著

1 屠呦呦,樓之岑。半邊蓮的生藥學研究。見:中藥鑒定參考資料(第一集)。北京:人民衛生出版社,1958:252-260。   

2 屠呦呦,銀柴胡。見:中國醫學科學院等主編。中藥志(第二冊)。北京:人民衛生出版社,1959:520-526 

3 屠呦呦。中藥鑒別經驗的學習心得。中醫雜志,1962,(6):32-35。   

4 衛生部中醫研究院中藥研究所、藥品生物制品檢定所合編。中藥炮炙經驗集成。北京:人民衛生出版社,1963 

5 青蒿素結構研究協作組。一種新型的倍半萜內酯——青蒿素。科學通報,1977,(3):142。   

6 劉靜明,倪慕云,樊菊芬,屠呦呦等。青蒿素(Arteannuin)的結構和反應。化學學報,1979,37(2):129-142。   

7 Qinghaosu antimalaria coordinating research group。Antimalaria studies on qinghaosu。Chinese Medical Journal,1979,92(12):811-816。   

8 青蒿研究協作組。抗瘧新藥青蒿素的研究。藥學通報,1979,14 (2):49-53。   

9 中國科學院生物物理研究所青蒿素協作組。青蒿素的晶體結構及其絕對構型。中國科學,1979,(11):1114-1128。   

 10 屠呦呦。抗瘧新藥——青蒿素。世界發明,1981,(1):6。   

11 屠呦呦,倪慕云,鐘裕蓉等。中藥青蒿素化學成分的研究(Ⅰ)。藥學學報,1981,16(5):366-370。   12 屠呦呦,倪慕云,鐘裕蓉等。中藥青蒿的化學成分和青蒿素衍生物的研究(簡報)。中藥通報,1981,6(2):31。   

13 Tu You-you,Ni Mu-yun,Zhong Yu-rong,et al。Studies on the constituentsof artemisia annua PartⅡ。Planta Medica,1982,44:143-145。   

14 肖永慶,屠呦呦。蒿屬中藥南劉寄奴脂溶性成分的分離鑒定。藥學學報,1984,19(12):909-913。   15 吳崇明,屠呦呦。蒿屬中藥化學成分的研究(Ⅱ)——艾葉脂溶性成分的分離鑒定。中藥通報,1985,10(1):31-32。   

16 吳崇明,屠呦呦。白蓮蒿化學成分研究。植物學通報,1985,3(3):34-37。   

17 屠呦呦,尹建平,吉力等。中藥青蒿化學成分的研究(Ⅲ)。中草藥,1985,16(5):8-9。   

18 吳崇明,屠呦呦。蒿屬中藥化學成分的研究(Ⅱ)——邪蒿脂溶性成分的分離鑒定。中草藥,1985,16(6):2-3。   

19 屠呦呦,朱啟聰,沈星。中藥青蒿幼株的化學成分研究。中藥通報,1985,10(9):35-36。   

20 肖永慶,屠呦呦。中藥南劉寄奴化學成分研究。植物學報,1986,28(3):307-310。   

21 屠呦呦。繼承發揚祖國醫藥學,為國爭光。中西醫結合雜志,1986,(6):174-177。   

 22 屠呦呦。中藥青蒿的正品研究。中藥通報,1987,12(4):2-5。   

23 肖永慶,畢俊英,劉曉宏,屠呦呦。地丁化學成分的研究。植物學報,1987,29(5):542-536。   

24 屠呦呦,陳妙華。苦杏仁的炮制研究。中藥通報,1987,12(7):23-28。   

25 屠呦呦,張衍箴,張定媛等。青蒿。見中國醫學科學院等主編《中藥志》(第四冊)。北京:人民衛生出版社,1988:441-449。   

26 尹建平,屠呦呦。南牡蒿化學成分的研究。中草藥,1989,20 (4):5-6。

27 屠呦呦,《青蒿及青蒿素類藥物》,北京:化學工業出版社,2009。

獲得榮譽

個人 
? 2017-01-09   2016年度國家最高科學技術獎(獲獎)
? 2016-03-25    影響世界華人終身成就獎(獲獎)    
? 2016-02-14    感動中國2015年度人物年度人物    (獲獎)   
? 2016-01    2015年度十大科技創新人物(獲獎)    
? 2016-01    2015中國科學年度特別新聞人物 (獲獎)    
? 2016-01    2015年度中國中醫藥新聞人物(獲獎)    
? 2015-10    諾貝爾醫學獎    (獲獎)    
? 2015-06    沃倫·阿爾珀特獎    (獲獎)    
? 2012    全國三八紅旗手    (獲獎)    
? 2011    拉斯克-狄貝基臨床醫學研究獎    (獲獎)    
? 2009    第三屆    中國中醫科學院唐氏中藥發展獎    (獲獎)    
? 2004    泰國瑪希頓皇家醫學貢獻獎    (獲獎)    
? 2003    第十四屆    全國發明展覽會金牌    (獲獎)    
? 2002    首屆新世紀巾幗發明家    (獲獎)    
? 1995    全國先進工作者    (獲獎)    
? 1994    中央國家機關十杰婦女    (獲獎)    
? 1987    阿爾伯特·愛因斯坦世界科學獎    (獲獎)    
? 1979    發明獎章    (獲獎)    
? 1979    全國三八紅旗手    (獲獎)    
? 1958    衛生部社會主義建設積極分子    (獲獎)    

人物評價

報刊采訪

2011年9月,我國在生物醫學領域寫下新篇章,有“諾貝爾獎風向標”之譽的拉斯克獎得主名單在美國紐約誕生,一位81歲的中國女藥學家赫然在列,填補了華人十年未獲此獎的空白,也造就了第一位在中國獨立完成研究的獲獎者。以“抗瘧神藥”拯救千萬人生命,自己卻安守清貧默默耕耘,她以百折不撓的精神在中華科技史上書寫下又一段傳奇。

傳奇的鍛造者,名叫屠呦呦,中國中醫科學院研究員,青蒿素研發中心主任。

寸草心,幾度寒暑報春暉

“呦呦鹿鳴,食野之蘋”,《詩經·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母對她的美好期待。作為一名生藥學專業學生,屠呦呦考入北大醫學院時就和植物等天然藥物的研發應用結下不解之緣。從1955年進入中醫研究院(現為中國中醫科學院)來,她幾十年如一日,埋首于深愛的事業中,將一份份漂亮的成績單回饋給黨和人民。

為什么屠呦呦可以在平凡崗位上大有作為?或許我們可以從她說過的一句話中找到答案:“一個科技工作者,是不該滿足于現狀的,要對黨、對人民不斷有新的奉獻。”屠呦呦入職時正值中醫研究院初創期,條件艱苦,設備奇缺,實驗室連基本通風設施都沒有,經常和各種化學溶液打交道的屠呦呦身體很快受到損害,一度患上中毒性肝炎。除了在實驗室內“搖瓶子”外,她還常常“一頭汗兩腿泥”地去野外采集樣本,先后解決了中藥半邊蓮及銀柴胡的品種混亂問題,為防治血吸蟲病做出貢獻;結合歷代古籍和各省經驗,完成《中藥炮炙經驗集成》的主要編著工作。屠呦呦最引人矚目的成就是發現青蒿素,作為防治瘧疾的一線藥物,“它每年在全世界,尤其是發展中國家,拯救了成千上萬的生命,并且在與瘧疾這種致命疾病的持續戰斗中產生了長遠的醫療福利。”拉斯克基金會如是說。

傳承者,古代醫書淘到金

1971年10月4日,一雙雙眼睛緊張地盯著191號青蒿提取物樣品抗瘧實驗的最后成果。隨著檢測結果的揭曉,整個實驗室都沸騰了:該樣品對瘧原蟲的抑制率達到了100%!

時間追溯到1967年5月23日,我國緊急啟動“瘧疾防治藥物研究工作協作”項目,代號為“523”。項目背后是殘酷的現實:由于惡性瘧原蟲對氯喹為代表的老一代抗瘧藥產生抗藥性,如何發明新藥成為世界性的棘手問題。

臨危受命,屠呦呦被任命為“523”項目中醫研究院科研組長。要在設施簡陋和信息渠道不暢條件下、短時間內對幾千種中草藥進行篩選,其難度無異于大海撈針。但這些看似難以逾越的阻礙反而激發了她的斗志:通過翻閱歷代本草醫籍,四處走訪老中醫,甚至連群眾來信都沒放過,屠呦呦終于在2000多種方藥中整理出一張含有640多種草藥、包括青蒿在內的《抗瘧單驗方集》。可在最初的動物實驗中,青蒿的效果并不出彩,屠呦呦的尋找也一度陷入僵局。

到底是哪個環節出了問題呢?屠呦呦再一次轉向古老中國智慧,重新在經典醫籍中細細翻找,突然,葛洪《肘后備急方》中的幾句話牢牢抓住她的目光:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。”一語驚醒夢中人,屠呦呦馬上意識到問題可能出在常用的“水煎”法上,因為高溫會破壞青蒿中的有效成分,她隨即另辟蹊徑采用低沸點溶劑進行實驗。

追夢人,求索之路無止境

成功,在190次失敗之后。1971年,屠呦呦課題組在第191次低沸點實驗中發現了抗瘧效果為100%的青蒿提取物。1972年,該成果得到重視,研究人員從這一提取物中提煉出抗瘧有效成分青蒿素。這些成就并未讓屠呦呦止步,1992年,針對青蒿素成本高、對瘧疾難以根治等缺點,她又發明出雙氫青蒿素這一抗瘧療效為前者10倍的“升級版”。

青蒿,南北方都很常見的一種植物,郁郁蔥蔥地長在山野里,外表樸實無華,卻內蘊治病救人的魔力。正是如青蒿一樣的科學追夢人,大愛在左,奉獻在右,隨時播種,隨時開花,將生命長途點綴得花香彌漫,綠意盎然,讓不同地域、種族的人一起吮吸現代科技的芬芳。

人物訪談

青蒿是傳統中藥,最早載于《五十二病方》。《本草經》名草蒿,又名青蒿,自公元340年東晉葛洪《肘后備急方》以后,各代書籍屢有青蒿治療瘧疾的記載。

但是,“原生態中藥”就其外觀、質量控制、效價、適應證、服用方法等,很難被國際上接受。所以,青蒿素類藥物的成功,不但是世界抗瘧藥物的一大突破,而且在中藥現代化和國際化方面也是一個典范。

據世衛組織最新的2009年統計數據,世界上約有2.5億人感染瘧疾,將近1百萬人因感染瘧原蟲而死亡,如果沒有屠呦呦發現的青蒿素,那么2.5億瘧疾感染者中有更多的人無法幸存下來。中國中醫研究院的屠呦呦和她的課題組,經過多年的研究探索,提取了中國傳統中草藥青蒿中的有效成份青蒿素,成為如今最有效的瘧疾防治藥物。

最早治療瘧疾的藥物是奎寧,一種取自于金雞納樹樹皮的藥物。1934年科學家合成了瘧疾特效藥之一氯喹,因其毒副作用至少被擱置了10年,直到二次大戰期間,美國進行的臨床實驗表明氯喹是一種非常有效的抗瘧藥物,1947年才被引入臨床實踐,用于預防和治療瘧疾。遺憾的是,后來又出現了一些對氯喹產生抗藥性的瘧原蟲。

青蒿抗瘧效果發現的過程

由瘧原蟲引起的瘧疾幾千年來一直是威脅人類生命的傳染性疾病,上世紀50年代,由于瘧原蟲對氯喹等現有抗瘧疾藥物產生了抗藥性,一度被壓制的瘧疾又卷土重來,研制新的抗瘧疾藥物已是刻不容緩。1967年,由中國60多個研究機構、500多名植物化學和藥理學研究人員共同參與,旨在盡快研制出抗瘧新藥的“523項目”正式啟動,1969年初,屠呦呦被任命為中國中醫研究院中藥研究所“523項目”的課題組長,在中國傳統醫學醫藥寶庫中尋找分離治療瘧疾的有效成份。

生物學家和醫學家、諾貝爾醫學獎得主約瑟夫·戈爾斯坦曾說,生物醫學的發展主要通過兩種不同的途徑,一是發現,二是發明創造,而屠呦呦作為一位植物化學家,特別是在20世紀60年代至80年代期間,卻有幸同時通過這兩種途徑發現了青蒿素及其抗瘧功效,開創了人類抗瘧之路的一個新的里程碑,為人類作出了巨大的貢獻,她和她的同事們挽救了數百萬人的生命,并得到了世衛組織和世界醫學界的肯定和高度贊賞。

自1969年起,屠呦呦和她的研究小組查閱了大量文獻資料,經過一次又一次的失敗和兩年的艱苦努力,在2000多種中草藥中篩選出了最有希望的青蒿,但初期研究并非一帆風順,最初的實驗結果并不十分理想。

在查閱了大量文獻后,屠呦呦在公元340年間東晉葛洪的《肘后備急方》中發現了對青蒿治療方法的描述:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。”為何古人將青蒿“絞取汁”,而不用傳統的水煎熬煮中藥之法呢?屠呦呦意識到可能是煮沸和高溫提取破壞了青蒿中的活性成份,于是她改變了原來的提取方法,以低沸點溶劑乙醚來提取其有效成份,并去除了沒有抗瘧活性且有毒副作用的酸性部分,保留了抗瘧活性強、安全可靠的中性部分,在明顯提高青蒿防治瘧疾效果的同時,也大幅降低了其毒性。1971年提取的編號為191的青蒿萃取液,在治療被P。berghei瘧原蟲感染的小鼠和被P。cynomolgi瘧原蟲感染的猴子時,有效率達到了100%。這一發現是青蒿中有效成份青蒿素發現過程中的一個重大突破。

盡管從中國傳統醫學文獻中得到了很大的啟發,但大量篩選鑒別工作還需要屠呦呦親自去做。例如,青蒿只是傳統中草藥中的一個類別,其中包括了6種不同的中草藥,每一種都包含了不同的化學成份,治療瘧疾的效果也有所不同。葛洪的著作中并沒有具體指明哪一種青蒿可用來治療瘧疾,也沒有指明入藥的是青蒿植物的哪一部分,是根,莖,還是葉子?“523項目”云南的研究人員發現,有一種學名叫做“黃花蒿”的青蒿提取物對治療瘧疾最有效,但這種效果在之后的實驗中并沒有重復出現,與文獻記載中所說的效果并不完全吻合,這又是怎么回事?

為了弄清楚這是怎么回事,屠呦呦一方面繼續在文獻中尋找答案,一方面進行實驗求證。反復實驗和研究分析,屠呦呦發現青蒿藥材含有抗瘧活性的部分是葉片,而非其它部位,而且只有新鮮的葉子才含有青蒿素有效成份。此外,課題組還發現了最佳采摘時機是在植物即將開花之前,那時葉片中所含的青蒿素最為豐富。屠呦呦還對不同產地“黃花蒿”中的青蒿素含量進行了分析評估。她說:“所有這些不確定因素,正是導致我們初期研究結果不理想不穩定,并讓我們備感困惑的原因。”然而,她在研究中的堅持和毅力卻著實令人敬佩。

從分子結構到藥物研制

青蒿素治療瘧疾在動物實驗中獲得了完全的成功,那么,它對人類也有效嗎?作用于人類身上是否安全有效呢?為了盡快確定這一點,屠呦呦和她的同事們勇敢地充當了首批志愿者,在他們自己身上進行實驗,在當時沒有關于藥物安全性和臨床效果評估程序的情況下,這是他們用中草藥治療瘧疾獲得信心的唯一辦法。她表示:“我們需要盡可能快地證明這種好不容易發現的治瘧藥物的臨床效果,這就是我們以身試藥的真正動機。”

在自己身上實驗獲得成功之后,屠呦呦和她的課題組深入到海南地區,進行實地考察。在21位感染了Plasmodium。vivax和P。falciparum這兩種瘧原蟲的患者身上試用之后,發現青蒿素治療瘧疾的臨床效果出奇之好,與使用氯喹的病人對照組瘧疾病人相比較,使用青蒿素治療的病人很快退燒,血液中的瘧原蟲也很快消失。

屠呦呦下一步要做的就是提取青蒿中的有效成份。之前,青蒿中的有效成份青蒿素未提純分離出來,這種有效成份的化學結構也還未知。1972年,屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一種分子式為C15H22O5的無色結晶體,一種熔點為156℃~157℃的活性成份,他們將這種無色的結晶體物質命名為青蒿素。屠呦呦知道,正如約瑟夫·戈爾斯坦所說的那樣,這一發現只是第一步,接下來的第二步才是創造性的工作,如何將這種具有抗瘧功效的天然分子轉化為一種強效抗瘧藥物。

屠呦呦他們分離出來的晶體,即青蒿素的抗瘧疾效果極好,他們終于找到了一種抗瘧疾的有效藥物。屠呦呦說:“我們注意到,病人開始退燒,這是瘧疾患者癥狀消除,病情好轉的跡象。更重要的是,我們還發現,病人血樣中的瘧原蟲也消失了。這時候,我們得出結論,這種藥物不僅僅只是減輕癥狀,而是能夠治愈這種疾病。我們觀察發現,青蒿素能夠在瘧原蟲生命周期中任何一個階段將其殺滅。”

1979年12月,青蒿素最早的英文報道出現時,青蒿素及其衍生物已在2000名病患者身上進行了測試,其中一些患者感染了氯喹抗藥性瘧原蟲。

屠呦呦研究小組最初進行臨床測試的藥物形式是片劑,但結果并不太理想,后來改成一種新的形式——青蒿素提純物的膠囊,由此開辟了發明一種抗瘧疾新藥的道路。除了考慮藥物的配方和生產之外,屠呦呦和她的研究小組還考慮如何將這一發現推向世界,以造福于全人類。

1973年,屠呦呦合成出了雙氫青蒿素,以證實其羥(基)氫氧基族的化學結構,但當時她卻不知道自己合成出來的這種化學物質以后被證明比天然青蒿素的效果還要強得多。1975年,在中國科學院上海有機所和中科院生物物理所的協助下,確定了青蒿素的立體化學結構。

走向世界的青蒿素

上世紀70年代中期,廣州中醫藥大學的李國橋教授用青蒿素和其衍生物進行了臨床試驗,試驗結果表明,以青蒿素為基礎的抗瘧藥物比一些傳統抗瘧藥物,如氯喹和奎寧有著更好的療效。

繼第一次大規模試驗之后,香港遠東研究基金會的基斯·阿羅德加入到了李國橋對青蒿素的測試研究中,兩年后,他們聯合發表了一篇有關青蒿素臨床試驗的論文。之后,他們將青蒿素與其它已知抗瘧疾藥物進行對比,在不增加副作用的情況下,青蒿素的療效明顯有所提高。多年的臨床實踐表明,青蒿素被認為是目前最為有效的抗瘧藥物。

1977年,青蒿素的化學結構公開發表,同一年,青蒿素的分子式和相關論文很快被美國《化學文摘》所引用。1979年,中國科學技術委員會授予屠呦呦科研小組的此項工作為國家科技發明獎,以表彰他們發現青蒿素及其抗瘧疾功效。

1981年,由聯合國開發計劃署、世界銀行和世界衛生組織發起,在北京舉辦的抗瘧疾科研工作小組第四次會議上,青蒿素及其抗瘧功效引起了熱烈的反響。屠呦呦在會議上第一個發言,作了關于青蒿素研究的學術報告。上世紀80年代,青蒿素及其衍生藥物在中國治愈了成千上萬名感染了瘧原蟲的患者,并引起了世界廣泛的關注。2005年,世界衛生組織宣布采用青蒿素綜合療法的策略,ACT療法可大大減輕瘧疾的各種癥狀,在世界各地被普遍采用,挽救了無數的生命,大多數為非洲的兒童。

遺憾的是,目前一些對青蒿素產生了抗藥性的瘧原蟲已經出現。屠呦呦對此深感憂慮,她說,“像這一領域內的其他研究人員一樣,對一些報告中提及到對青蒿素產生抗藥性瘧原蟲的出現,我深感憂慮。世衛組織為此作出了正確的戰略決策,建議為了避免出現這種抗性,須停止單一使用青蒿素的治療方法。一些地區大規模使用青蒿素作為預防瘧疾的做法確實讓我感到憂慮,這是產生藥物抗藥性的一種潛在因素,我希望國際社會采取一些負責任的措施,規范瘧疾治療方法,停止對青蒿素的藥物濫用。”

當被問及對這一重大發現的感觸時,屠呦呦表示,很難描述自己的心情,特別是在經過了那么多次的失敗之后,當時自己都懷疑路子是不是走對了,當發現青蒿素正是瘧疾克星的時候,那種激動的心情也是難以表述的。屠呦呦對獲得2011年拉斯克獎深感榮幸,她表示,自己只是一個普通的植物化學研究人員,但作為一個在中國醫藥學寶庫中有所發現,并為國際科學界所認可的中國科學家,她為此感到自豪。

拉斯克獎

2011年8月,屠呦呦出現在被譽為諾貝爾獎“風向標”的拉斯克獎名單上。北京大學生命科學院院長饒毅預言性地公開指出,非院士的屠呦呦和另外一位中醫科學家值得獲得諾貝爾獎。饒毅說:“屠呦呦獲得諾貝爾獎的希望很大,事實上,她獲得這個獎甚至比獲得諾貝爾獎更厲害。”

共有超過300人次獲得拉斯克獎,而其中有80位在后來獲得了諾貝爾獎,所以該獎項也被看作諾貝爾獎的“風向標”。

美國期刊雜志《細胞》發表的標題為《青蒿素:源自中草藥園的發現》文章指出,在基礎生物醫學領域,許多重大發現的價值和效益并不在短期內顯而易見。但也有少數,它們的誕生對人類健康的改善所起的作用和意義是立竿見影的。由屠呦呦和她的同事們一起研發的抗瘧藥物青蒿素就是這樣的一個例子。從上個世紀90年代末以來,青蒿素作為治療瘧疾的一線藥物挽救了無數的生命,其中大部分是生活在全球最貧困地區的兒童。

屠呦呦因饒毅的一篇博文而再次引起人們的關注。文章中提到,希望中國重視一些在國內做出了杰出工作而未獲適當承認的科學家。“他們作出的貢獻,在我看來,值得獲得諾貝爾醫學獎,而他們在國際國內的認可都遠低于他們的實際貢獻。兩位皆非院士,其中一人可能從未被推薦過。”

曾有豐富海外經歷的饒毅說,拉斯克獎是個分量極高的獎項,有“美國的諾貝爾獎”之美譽,“獲得這個獎,甚至比獲得諾貝爾獎還要厲害。”

饒毅說,“事實上,屠呦呦獲得諾貝爾獎的希望非常大,只是現在年齡太大了。”

中國中醫科學院工作人員表示已經知道了她獲獎的消息,但她本人正在國外無法接受采訪,而對于獲得此獎的評價,“最好由她本人來說”。

饒毅說,根據對青蒿素發現歷史的分析,也存在很多爭論,到底誰才是代表人物?但無異議的是,屠呦呦提出用乙醚提取,對于發現青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都很關鍵,具體分離純化青蒿素的鐘裕容,是屠呦呦研究小組的成員。

獲獎引爭議

雖然2011年10月諾貝爾獎名單已經公布,屠呦呦與諾貝爾醫學獎僅一步之遙,但是她的成就對生物學和生物醫學的貢獻已經成為科研領域的一面旗幟。

功勞歸于一人不公平

關于青蒿素研究的爭議,已持續多年。屠呦呦獲獎的消息傳出后,業內也不乏異議。

據一位不愿透露姓名的“知情者”稱,關于青蒿素研究的爭議已有30年,早期甚至“狀告”至國家科委(現科技部)獎勵辦。“屠呦呦既不是最先發現青蒿提取物抗瘧作用的人,也不是首先分離到抗瘧有效單體的人,這些研究成果也不是在她指導下取得的,將功勞全歸給她一人,不公平也不合理,與歷史事實不符”。

 中科院上海藥物所研究員李英,1967年就參加“523項目”,并在改造青蒿素分子結構中作出關鍵貢獻。她透露,這一發明此前曾獲國家發明二等獎,并獲香港、泰國等獎項,“但都是頒給集體”。

“泰國的獎,屠呦呦也以個人名義申報了,但在評審時還是給了集體,可能美國特別強調個人的作用,所以給了個人。”李英認為,屠呦呦用青蒿的乙醚中性提取物證明了青蒿的有效,是重要貢獻,但屠呦呦對其他發明環節很難出力。

三個“第一”

2007年,米勒·路易斯和蘇新專特意來中國調查青蒿素的研究歷史,并寫了《青蒿素:源自中草藥園的發現》一文。對于美國人為何將拉斯克獎頒給屠呦呦,身在美國的蘇新專說,拉斯克獎評獎委員會共有24名評委,他們都是美國人,其中半數是諾貝爾獎獲得者,都是知名科學家。最終的評獎結果由這24名評委投票決定。從發明到臨床應用,青蒿素的研制肯定凝聚了一大批科學家的功勞——包括李國橋,他的貢獻也很大,他通過40年的持續工作推動了全世界對青蒿素的認可。523項目是一個龐大的計劃,有很多人做了貢獻,這毋庸置疑。但此次評獎關鍵看三個方面:一是誰先把青蒿素帶到523項目組;二是誰提取出有100%抑制力的青蒿素;三是誰做了第一個臨床實驗。屠呦呦第一個把青蒿素引入523項目組,第一個提到100%活性,第一個做臨床實驗,這三點中的任何一點都足夠支撐她得這個獎。

專家肯定

針對“青蒿素的發現,到底是”的問題,屠呦呦很是自豪。她說:“青蒿素的事亂了,大家都要說是自己弄得,實際上這可能嗎?科學就應該講究實事求是的,所以我就不想再談這些問題了。你要是信任的,就相信我的那本書,那里面已經說得很清楚了,我這本書實事求是,就是根據事實寫的。”《青蒿及青蒿素類藥物》一書的序言(三)中清楚地表述為屠呦呦是青蒿素的第一發明人,中國中醫科學院中藥研究所是青蒿素的第一發明單位。當年參與“523”的廣州中醫藥大學教授李國橋說:“無論如何,是她(屠呦呦)證明了乙醚提取物這個是有效的,這個已經是很有意義了。乙醚提取物有價值,這是最重要的,對后面提取青蒿素帶來一個非常重要的作用。”對于爭議,北京大學生命科學學院院長饒毅表示,經查證原始資料,尤其是軍事科學院此前保密的材料,最后確定屠呦呦在青蒿素研究中的關鍵作用,所取得的成績無可爭議。饒毅同時也提出,如果屠呦呦獲國內廣泛認可、甚至世界肯定,大家不要簡單地英雄崇拜,更不應否認其他人的工作,在這背后,還有一群“無名英雄”。

“我想這個榮譽不僅僅屬于我個人,也屬于我們中國科學家群體。”屠呦呦特別感謝在此項研究中作出重要貢獻的同事們。雖然在青蒿素的發現歷史上仍存諸多爭議,但是無可厚非的是屠呦呦提出用乙醚提取,對于發現青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都至關重要。這一點任何人都無法否認。

人物軼事

姓名來源

“呦呦鹿鳴,食野之蘋”,《詩經·小雅》的名句寄托了屠呦呦父母對她的美好期待。

母校紀念

2015年10月,呦呦高中母校寧波效實中學的各地校友會共同倡議為屠呦呦塑立銅像,并將自籌制作資金。屠呦呦塑像確定由著名雕塑家、南京油畫雕塑院院長王洪志塑制作,塑像將放置在效實中學校園內。

書信被拍

2015年10月6日起,有賣家在孔夫子舊書網上拍賣屠呦呦親筆書信,還有賣家出售屠呦呦的親筆題詞。拍賣的3封書信的起拍價格均為10元,從6日晚9點20分到9日晚10點05分,最高出價已經達到25205元一封,而屠呦呦親筆題詞標價4000元出售。

10月9日,屠呦呦采訪時表示,對自己的書信在網上拍賣一事并不知情,也不同意書信被拍賣。北京盈科律師事務所康凱律師也強調,售賣假題詞涉及侵犯屠呦呦署名權,對消費者也是欺詐行為,屠呦呦可以依法追究其責任。

10月9日晚11點30分左右,“屠呦呦書信”網上拍賣結束,三封被拍賣的信件,最高成交價格高達41500元一封。

10月10日,屠呦呦丈夫李延釗表示,網上出售的屠呦呦題詞為假,并不是屠呦呦寫的。而網上拍賣的“屠呦呦信件”,李延釗表示因為看不清楚字跡,暫時不能判斷真假。

10月10日上午,“書信”賣家表示尊重屠老意見,將拍賣書信下架。在孔夫子舊書網上查詢該題詞時發現該題詞已經下架,界面顯示“非常抱歉,您所瀏覽的商品找不到了!”

行星命名

2015年12月25日,根據國際天文學聯合會(IAU)小行星中心出版的第96939-97570號公報,第31230號小行星被命名為屠呦呦(Tuyouyou)星。

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